影响白血病治疗效果的因素 _生活经验

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导读：早在1846年，VIRCHOW等就首先描述了白血病，但是在此后将近100年的时间内，除了输血和支持治疗外，急性白血病几乎无特殊治疗，也无缓解和长期存活的报道(存活期2.4～3.3个月) 。此后先是氮芥和氨甲碟吟(MTX)等抗肿瘤药物用于急性白血病的治疗，以后1946年6-巯基嘌呤(6-MP)开始用于AL的治疗，才有了第一例AL经治疗后缓解的报道，开辟了AL治疗的新纪元。……
早在1846年，VIRCHOW等就首先描述了白血病，但是在此后将近100年的时间内，除了输血和支持治疗外，急性白血病几乎无特殊治疗，也无缓解和长期存活的报道(存活期2.4～3.3个月) 。此后先是氮芥和氨甲碟吟(MTX)等抗肿瘤药物用于急性白血病的治疗，以后1946年6-巯基嘌呤(6-MP)开始用于AL的治疗，才有了第一例AL经治疗后缓解的报道，开辟了AL治疗的新纪元。
但是，直到70年代后，随着联合化疗用于临床及CR后维持、巩固治疗等策略逐渐完善， AL的治疗水平才真正有了突破性的进展，CR率及存活期均显著增加。近年来，随着新的抗白血病药物如去甲氧基柔红霉素(IDA)，米托蒽醌(MIT)，鬼臼乙叉甙(Vp16)及大剂量阿糖胞苷(HD-Ara.C) 。中剂量Ara一C(MD-Ara-C)等用于临床，AL的疗效更有了长足的进步。
据最新的研究结果表明，儿童ALL的CR率已达85%～95%，5年无病存活期丰50%～70% 。成人ALL的CR率亦近75%～85%，5年无病存活期40%～50%，成人急非淋的CR率65%～85%，60岁以下AML的长期无病存活可达40%～50% 。而且，随着AL治疗研究的进展， AL的疗效还在不断提高，并为根治AL带来了新的希望。
影响治疗效果的因素有哪些?
大量的研究表明，白血病争取长期存活乃至治愈除了主要取决于治疗因素外，病人本身的特点和生物学特性对治疗效果亦有重要影响。不同的病人随其不同的预后因素而表现出对治疗的不同反应。不少作者根据不同的预后因素将AL病人分成标危组和高危组，并发现二组的CR率，存活期和早期死亡率各不相同。因此，正确认识，分析急性白血病的预后因素对制订正确的治疗方案，判断病人的预后并采取相应措施改善病人的疗效均有十分重要的意义。
实际上同一预后因素对不同的病人也具有不同的影响，而且有些预后因素是与治疗相关联的，AL的预后因素主要包括治疗前预后因素和治疗相关的预后因素二大方面。
●治疗前的预后因素
①年龄几乎所有的文献均肯定年龄是AL重要和独立的预后因素，而且随年龄的增长，疗效愈差。年龄对ALL预后的影响是明确的。不少作者报告，2～6岁ALL的预后明显忧于此年龄组外的ALL，前者CR率可达95%，，5年无病存活率可达65%，而后者的CR率仅35%～65%，五年存活率仅20%～40% 。年龄大于35岁或60岁的ALL疗效更差，其5年存活率小于10% 。年龄对AML亦有重要影响。不少作者报告，儿童AML的CR率高达80%以上，<50岁的成人AML的CR率70%，60～69岁AML的CR率为53%，70～79岁AML的CR率39%，>75岁的AML的CR率为22% 。
年龄对AML病人的CR期和长期存活亦有重要影响。有作者报告，<40岁AML病人的中数CR期为18个月，而>60岁AML的中数CR期仅5个月。Preisler等也认为>60岁的AML的CR期短，复发早。年龄影响预后的机制尚不清楚，可能与老年ALL病人往往同时伴有高WBC数、Ph染色体、对化疗反应差等其它高危因素有关。
②外周血白细胞数大量的研究表明，初诊时的白细胞数是ALL最重要的预后因素之一，对CR率、CR期和DFS均有十分重要的影响。白细胞数对ALL和AML均有重要作用，但对ALL的影响更大。甚至有作者认为白细胞数是影响ALI预后最关键的因素。
虽然如此，对高白细胞数的定义意见尚不统一。但无论对ALL和AML，高白细胞数定义用的最多的还是以白细胞数大于10万为界，而且临床治疗结果也表明，白细胞数大于10万的近期和远期疗效均明显差于小于10万组。
③治疗前有骨髓增生异常综合征(MDS)或继发于药物，放射线治疗的白血病研究资料表明，治疗前的MDS病史或化疗药物，放射线治疗史有重要的预后价值，此类人的CR率低，生存期短。但是，这样的报告大多数见于AML病人而较少见于ALL病人，这可能与继发性AL多见于AML有关。和老年AML不同，伴MDS病史AML预后差的主要原因是由于白血病细胞对化疗耐药而致化疗失败率高。因此，对伴MDS病史的AML病人应当在第一次CR后尽早做BMT 。
④细胞遗传学(CY)异常随着染色体分带技术的迅速发展CY对预后意义已更为明确。几乎所有的研究均肯定，CY对AL的CR率、存活期均有十分重要的意义，不少作者用多参数分析后亦认为CY是独立的预后因素。对AlL病人而言，最重要的CY异常是ph染色体存在或具有t(9;22) 。一般认为，ph+ALL约占成人ALL的20%，儿童ALL的5% 。Ph+ALL的发生率随年龄增加而升高。研究表明Ph+ALL的CR率亦可达60%～80%，但其CR期和存活期均明显缩短。
故倾向于认为Ph主要影响ALL病人的CR期和存活期。其中成人ph+ALL预后更差。大多数成人Ph+ALL的存活期仅5～10个月，3～5年的无病存活率为0～15% 。但是，有作者报告，更强烈的诱导化疗和异基因BMT可以改善Ph+ALL病人的预后。亦有作者认为，BMT或CR后的Ph+ALL，用a一干扰素维持治疗可能对延长存活有益。
对ALL病人有重要预后意义的另一个CY异常是t(4;11)染色体易位，其预后意义不亚于Ph+ALL。并多伴短的存活期。而伴t(8;21)，t(15;17)和16号染色体倒位的AML预后好。其CR率可高达90%，5年CR期接近60%，五年存活期大于60% 。
⑤免疫学分型(IP) 一般认为前早B-ALL在儿童多见而成人较少，并具有较好的预后，而Pre-B-ALL则多见于成人而在儿童中较少，此型ALL易伴有高白细胞数，高LDH值和CNSL，CR期短，易复发。T-ALL约占ALL的10%～15%，在成人可高达20%～25% 。T-ALL多发生于青年人，易伴有高白细胞数，肝、脾、淋巴结肿大，纵隔肿块发生率可达60%，并易伴CNSL 。T-ALL的这些特点对其治疗的预后是不利的。过去也有许多文献表明T-ALL的CR率低，复发快，存活期短，预后差。
实际上仅用常规ALL方案治疗， T-ALL的预后的确很差，特别是伴有纵隔肿块者，长期存活率仅20% 。但是，目前对T-ALL预后的看法已有很大改变，而且它的疗效和预后的确已可赶上其它非T一ALL，CR率可达85% ， DFS可达45%以上。T-ALL预后意义的改变主要应归功于环磷酰胺和阿糖胞苷的应用。仅用常规ALL方案化疗者，CR率72%，CCR<10% ，而用常规方案加环磷酰胺和/或阿糖胞苷化疗者CR率为85%，CCR达46% 。因而，有作者甚至认为T-ALL实际上已变成有利的预后指标。B-ALL极少见，仅占ALL的1%～2% 。
【影响白血病治疗效果的因素】大多数B-ALL具有L3的形态学特征和Burkitt淋巴瘤的细胞遗传学特征，并多伴有CNSL，和T-ALL一样，B-ALL的预后意义也经历了戏剧性的变化。过去几乎均认为B-ALL的预后最差，CR率40%，CCR<10% 。但是近来的研究表明，由于HD-MTX，CTX，和Ara-C的应用，B-ALL的预后改善。儿童ALL的CR率70%～80% ， CCR>50%，成人B-ALL的CR率亦可达49% 。
⑥ FAB分型对ALL，FAB分型预后意义的认识尚不统一，虽然有作者认为L1多见于儿童，预后较好。但是，亦有不少作者认为L1和L2的预后意义无明显区别。对AML ， M3型中，由于绝大多数病人具有t(15;17)并对维甲酸具有很好的反应，因此， M3的CR率高，存活期亦长。对其它AML亚型的预后意义亦不统一，有作者认为M5亚型预后差，尤其是M5伴高白细胞数者预后更差。也有作者报告，M1-M4预后较好，而M6，M7亚型预后较差。
⑦白血病浸润体征多数作者认为AL疗前有肝、脾、淋巴结肿大者CR率低，CR期短。但是，这些因素常受CY、IP和年龄、白细胞数等因素的影响。-般认为，初诊时纵隔肿块是预后不良的指标，对ALL病人意义更大，它对预后的影响较肝、脾、淋巴结肿大更大。但是，由于伴纵隔肿块的病人常同时伴高白细胞、高龄、Ph肝、脾琳巴肿大等高危因素，因此，纵隔肿块亦非独立的预后因素。
⑧其它预后指标除上述疗前指标外，还有其它一些预后因素也常被提到。如人曾认为女性预后好而男性预后差，低LDH水平(<300U)预后好，而高LDH水平CR率低，治疗前有严重感染等并发症者疗效差。还有作者认为AL治疗前C-fms基困高表达者CR快，CR率高，而IL-IB基因高表达则CR率低CR期短，多数作者认为治疗前MDRI基因高表达CR率低，存活期短。
●治疗相关的预后因素
治疗前的预后因素虽然对AL的预后有重要影响，但相比较而言，治疗中的预后因素对预后的影响更大、更强。最重要的治疗相关因素是诱导化疗达完全缓解的时间。几乎所有文献均强调，快速CR(1～2疗程内)的ALL ， CR期和生存期均明显长于CR慢的病人。比较成人和儿童ALL的诱导化疗反应可以发现，儿童ALL的CR者，绝大多数在化疗的5～14d已达CR ，而成人ALL的CR者仅50%在28d才达CR ，这可能从一个方面反应出成人和儿童ALL预后上的区别。因此，多数作者认为儿童ALL化疗后>14d未CR，成人AIL化疗28d未达CR者往往伴有短的CR期和存活期。据Heolzer报告，儿童ALL的CR为95%，其中<8dCR者89%，>8dCR者6%，前者的5年DFS为65% ，而后者仅33% 。成人ALL的CR率为77% ，其中4周内CR者63%，长于4周CR者14%，前者DFS为46% ，后者仅25%，两组相差非常显著。
AML亦有类似结果，AML病人用经典DA或HA方案化疗2个疗程未CR者，以后获CR的机会将大大减少，而且即使CR也极易复发，长期存活困难。因此可以认为，诱导缓解的速度是决定AL病人能否长期存活最重要的因素之一，因此应尽可能争取成人ALL在4周内CR，AML在2个疗程内CR 。和诱导缓解速度一样，CR后治疗对AL 的预后亦有重要影响，而且，它对AL能否长期存活的影响较诱导化疗更大。
无论ALL，AML，CR后停止治疗者，长期存活的机会明显少于接受正规CR后治疗者。近来的资料更发现，以大剂量、中剂量Ara-C或MTX为主的CR后治疗及BMT可以进一步增加AL的存活期。因此，应当十分强调AL的CR后治疗并按系统科学的CR后治疗方案，坚持治疗慢性白血病最多见慢性粒细胞性白血病，该病有2-3个时相，即慢性期(初期)，持续约3年左右变为急变期(终末期)，持续平均约3个月，这两期间可以是一个很快的转变，也可能中间要经过一段恶化期(加速期) 。
干扰素与化疗联合应用使疗效显著提高。造血干细胞移植大大提高了慢粒的5年存活率，但在不同期进行造血干细胞移植具有不同的效果，慢性期最好，急变期最差，故确诊后争取在慢性期移植将大大改善预后。移植后应用干扰素则可减少白血病的复发。

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